Glitazonas

Mecanismo de acción: Son fármacos agonistas PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Actúan a través de la activación del receptor PPAR-gamma reduciendo con ello la resistencia a la insulina, fundamentalmente a nivel de tejidos periféricos (tejido graso y muscular), aunque también tienen un cierto efecto a nivel del tejido hepático (inhibición gluconeogénesis hepática). Este aumento de la sensibilidad a la insulina se realiza sin aumentar su secreción, de ahí que no produzcan hipoglucemias. Se metabolizan en el hígado y se eliminan por las heces.

Eficacia: Su eficacia es ligeramente inferior a la de metformina o secretagogos produciendo descensos de la HbA 1c de 1,4 – 1,8% y de la glucemia basal de 39 – 65 mg/dl.

Indicaciones:

• En monoterapia, preferentemente en diabéticos con sobrepeso u obesidad, en los que la metformina está contraindicada o no tolerada

·        En combinación con metformina solo en pacientes obesos.

·        En combinación con sulfonilureas solo en pacientes con intolerancia o contraindicación a la metformina.

·        En triple terapia junto a sulfonilureas y metformina.

.         Pioglitazona ademas esta utorizada para su utilización con insulina.

Efectos secundarios: Incremento de peso que suele ser mayor que con sulfonilureas. Se ha descrito retención de líquidos, con asociación de edemas, anemia por hemodilución y cardiomegalia sin hipertrofia ventricular izquierda, sobre todo si se asocia a insulina. En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha no se ha observado diferencias con respecto al grupo placebo en la incidencia de problemas hepáticos. Sobre los lípidos se ha observado que reducen los niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres, y aumentan el colesterol total, el HDL-colesterol y el LDL-colesterol (aunque parece que aumenta el tamaño de las partículas y las hace menos densas, y por tanto, menos aterogénicas). También disminuyen la insulinemia, incluso más que metformina, disminuyen la TA , la microalbuminuria, aumentan la fibrinolisis y mejoran el endotelio

Interacciones: Pueden interaccionar con los anticonceptivos orales, disminuyendo su actividad contraceptiva. Con fármacos que se metabolizan a través del citocromo P450: enzima CYP2C8 y en menor medida en CYP2C9, por lo que habría que tener precaución con fármacos que inhiben (ketoconazol, itraconazol) o inducen esta vía (eritromicina, astemizol, antagonistas del calcio, cisaprida, corticoides, triazolam, ...)

Contraindicaciones: En pacientes con DM1, en el embarazo y lactancia, ante hipersensibilidad al producto o sus componentes, en presencia de problemas hepáticos (no usar si ALT > 2,5 veces y suspender si ALT > 3 veces) o insuficiencia cardiaca grados III - IV y en asociación con insulina (en EEUU si se permite la asociación de glitazonas e insulina y se espera su pronta aprobación también en España). No existe contraindicación ni hay que ajustar dosis en pacientes ancianos o en personas con insuficiencia renal leve o moderada.

Utilización: Con pioglitazona se comienza con 15 mg una vez al día, pudiendo aumentarse a 30 una vez al día. Con rosiglitazona se comenzaba con 4 mg, pudiendo aumentarse a 8 mg, una o dos veces al día. Se pueden administrar con o sin alimentos. En terapia combinada con sulfonilureas o metformina no es necesario ajustar la dosis de estas, que pueden mantenerse.  Se debe hacer seguimiento de las cifras de transaminasas cada 2 meses el primer año, y posteriormente de forma periódica. Su concentración estable en plasma se alcanza tras 4-7 días de tratamiento y sus efectos hipoglucemiantes los consigue en la segunda semana tras el comienzo del tratamiento.

La Agencia española del medicamento a raiz de la controversia creada en estos últimos años sobre el balance riesgo de estos medicamentos, realizó dos  comunicado con fecha 19 de octubre 2007 y enero del 2008, donde las conclusiones fueron las siguientes :

1.-Después de la evaluación de todos los datos disponibles, el CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento) considera que los beneficios, tanto de pioglitazona como de rosiglitazona, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, continúan superando sus potenciales riesgos, manteniendo un balance beneficio-riesgo favorable en sus condiciones de uso autorizadas.

2.-No obstante, en pacientes con cardiopatía isquémica, y  rosiglitazona solamente debería utilizarse después de una cuidadosa evaluación del riesgo individual de cada paciente. El CHMP ha recomendado incorporar esta advertencia a la información contenida en la ficha técnica de rosiglitazona (Avandia). En el año 2008 se agregó una alerta a rosiglitazona no recomendando su utilización en enfermedad cardiaca isquémica y en arteriopatía periférica

3.-El uso combinado de rosiglitazona e insulina, solamente debería de llevarse a cabo en casos excepcionales y bajo una estrecha supervisión médica. Esta combinación aumenta el riesgo de retención de líquidos y de insuficiencia cardiaca.

PIOGLITAZONA Y ROSIGLITAZONA: CONCLUSIONES DE LA EVALUACIÓN DEL BALANCE BENEFICIO-RIESGO EN EUROPA

Respecto al riesgo de fracturas en mujeres: La revisión de los datos de seguridad procedentes de ensayos clínicos controlados indica un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres tratadas con estos antidiabéticos en comparación con aquellas que recibieron otros tratamientos o placebo.

El 23/9/2010 La FDA y la EMEA acnsejan la retirada de rosiglitazona por las sospechas fundadas de su efecto aumentando el riesgo cardiovascular.