Sulfonilureas

Fundamento

Las sulfonilureas tienen un efecto hipoglucemiante agudo actuando sobre la célula beta del páncreas en un estimulo de la secreción de insulina, y un efecto hipoglucemiante crónico que se debe a la potenciación de la acción de la insulina, a través de un aumento del numero de receptores para la insulina o de su unión a ellos en los tejidos sensibles a la misma. Este último efecto está en controversia, y se habla de que se debe más bien a un control del efecto tóxico de la hiperglucemia.

Ha existido durante años gran controversia en cuanto al riesgo de muerte cardiovascular en los pacientes tratados con sulfonilureas desde los años 70 a raíz del trabajo de la UGDP (University Group Diabetes Program) donde se describió un mayor riesgo de muerte de origen cardiovascular en los pacientes tratados con tolbutamida. Este estudio ha sido duramente criticado por la presencia de sesgos y su mal diseño estadístico; otros trabajos similares no han sido capaces de confirmar sus resultados, pero tampoco de descartarlos, por lo que la duda ha persistido hasta fechas recientes. Si bien la insulina puede parecer superior, hay que tener en cuenta que en determinados pacientes (ancianos, obesos insulinrresistentes) la utilización de comprimidos supone un gran adelanto, y hoy en día hay que intentar los fármacos  orales en caso de que las medidas dietéticas y de actividad física hayan fracasado. Por otra parte también ha existido sombras sobre la utilización de insulina en el paciente con DM2, por su potencial asociación a la formación de placas de ateromas. En 1998, a raíz de la publicación de los resultados del UKPDS se despejan estas sombras, demostrándose la importancia del control intensivo también para la DM2, y mostrándose que los resultados eran similares en los grupos de control intensivo tratados con insulina o con sulfonilureas, no observándose ventajas o inconvenientes en cuanto a la reducción de riesgos de las complicaciones de la diabetes en ninguno de los grupos estudiados.

Es el fármaco de elección en el paciente con DM2 no obeso que no tolere metformina y que no tenga un riesgo especial de hipoglucemias. Algunos pacientes con DM2 no responden de entrada a las sulfonilureas (Fallo Primario), parece que en relación al nivel de hiperglucemia. Y algunos pacientes que van bien con sulfonilureas con el tiempo pueden dejar de responder (Fallo Secundario) por agotamiento de la célula beta pancreática o por la presencia de procesos intercurrentes (infecciones, estrés...). A veces se recupera la capacidad de respuesta a las sulfonilureas con la insulinización temporal de estos pacientes.

Mecanismo de acción: Tienen un efecto hipoglucemiante por estimulo de la secreción de insulina a nivel de la célula beta pancreática. Su acción se inicia tras unión a un receptor específico, provocando el bloqueo de los canales de salida de potasio ATP-dependientes. Esto lleva a una disminución del flujo de potasio y despolarización de la membrana celular, lo que incrementa el flujo de calcio al interior de la célula, activando un sistema celular que causa desplazamiento de los gránulos secretores a la superficie celular, con expulsión de insulina a través de exocitosis.

Eficacia: Podemos esperar una reducción en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1-2% en la HbA 1c. Varios factores pueden predecir la respuesta a las sulfonilureas, tales como la edad, peso, duración de la diabetes, tratamiento previo con insulina y glucemia basal. Los pacientes que probablemente van a responder mejor, tienen un diagnóstico reciente (< 5 años), edad superior a 40 años, peso 110-160 % del peso ideal, glucemia basal < 200 mg/dl, nunca han requerido insulina o sus necesidades están por debajo de 40 UI/día. Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son inferiores a 15 %. El fallo secundario a sulfonilureas se ha estimado en 10 % por año.

Todas las sulfonilureas se metabolizan en hígado, y sus metabolitos mas o menos activos son eliminados por vía renal, salvo en el caso de la gliquidona que se eliminan preferentemente por vía biliar y la Glimepirida que en un 40% lo hace vía biliar, por lo que puede utilizarse en insuficiencia renal leve-moderada

Indicaciones:

Diabetes mellitus tipo 2 con normopeso que no se controla sólo con dieta y ejercicio, diabetes mellitus 2 con obesidad que no se controlan con dieta y metformina o presentan contraindicaciones para el uso de metformina.

Efectos secundarios:

  • Hipoglucemia: Glibenclamida es la que que produce mas hipoglucemias, mas severas y mas prolongadas, por lo que no se aconseja su utilización.
  • Alteraciones hematológicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica y trombocitopenia
  • Alteraciones cutáneas: rash, púrpura, prurito, eritema nodoso, eritema multiforme, Steven-Johnson, fotosensibilidad
  • Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vómitos, colestasis
  • Alteraciones tiroideas: Hipotiroidismo subclínico transitorio
  • Efecto renal: secreción inadecuada ADH (hiponatremia) efecto diurético
  • Efecto antabús (clorpropamida)
  • Reacciones pulmonares difusas: Neumonitis
  • Otros: ganancia ponderal, hiperinsulinemia

La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5%). El principal efecto secundario es la hipoglucemia, que se ha visto más frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Hipoglucemias leves-moderadas ocurren en 14 % de los pacientes-año e hipoglucemias graves en 0.6 % pacientes-año. Glimepirida y gliclazida de liberación modificada presentan menos hipoglucemias y glipizida de menor duración.

 

Otros efectos:

En la mayor parte de los estudios publicados las sulfonilureas muestran un efecto neutro o ligeramente beneficioso sobre los niveles de lípidos. El tratamiento con sulfonilureas se asocia a ganancia ponderal.

Contraindicaciones: Diabetes mellitus 1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal (gliquidona, glipizida, gliclazida y glimepirida se pueden dar en insuficiencia renal leve-moderada), reacciones adversas a sulfonilureas, alergia a sulfamidas e insuficiencia hepática grave

Interacciones farmacológicas de las sulfonilureas

  • Aumentan el riesgo de hipoglucemia :
    • Sustancias que desplazan a las sulfonilureas de los sitios de unión a la albúmina: aspirina, fibratos y trimetoprim.
    • Inhiben competitivamente el metabolismo de las sulfonilureas: alcohol, H2-bloqueantes y anticoagulantes.
    • Inhiben la eliminación urinarias de sulfonilureas: probenecid y alopurinol.
    • Potencian las propiedades de los hipoglucemiantes orales: alcohol y aspirina.
    • Efecto antagonista sobre las hormonas de contrarregulación: bloqueadores beta y simpaticolíticos.
  • Disminuyen el control glucémico
    • Sustancias que aumentan el metabolismo de las sulfonilureas: barbitúricos y rifampicina.
    • Sustancias que tienen efecto antagónico sobre las sulfonilureas: bloqueadores beta.
    • Inhiben la secreción o la acción de la insulina: tiazidas y diuréticos de asa, corticoides, estrógenos, fenitoína y bloqueadores beta.
    • De especial interés tiene el efecto agonista de sulfonilureas con el alcohol y aspirina, las hipoglucemias suelen ser más prolongadas y severas. Los betabloqueantes interfieren la respuesta de las hormonas de la contrarregulación en el curso de una hipoglucemia. Los anticoagulantes y las SU inhiben su metabolismo de forma recíproca, debiendo reducir la dosis de ambos si se administran conjuntamente.

Utilización.- Se toman antes de las comidas, ya que la ingesta disminuye su absorción (glimepirida y gliclazida de liberación modificada se puede dar antes o con las comidas). Se recomienda comenzar con medio o un comprimido antes del desayuno. Si fuera necesario se incrementará gradualmente en medio comprimido, hasta un máximo de 3 comprimidos al día. Se va incrementando en cada visita hasta conseguir el control óptimo. Se ha descrito igual eficacia utilizadas en una sola toma al día con respecto al reparto en dos dosis, (mañana y tarde), pero esto puede guardar relación con el diferente reparto de los alimentos en otros países. Es importante destacar que aproximadamente con 2/3 de la dosis máxima se consigue un 80-85% de la eficacia hipoglucemiante; es decir, llegar a la dosis máxima, consigue poca eficacia hipoglucemiante adicional, pero si aumenta las posibilidades de hipoglucemias.

 

 

Compuesto

Nombre comercial

Presentación mg/comp (envase)

Dosis inicial
(mg/día
)

Máximo
(mg/día)

Duración (horas)

€ / DDD

Clorpropamida*

Diabinese

250 (30 comp)

125

500

24-42

0.21

Tolbutamida2, 3

Rastinon

500 (20 Tab)
500 (40 Tab)

1000

3000

4 - 8

 

Glibenclamida1*

Daonil 
Euglucon 5 
Norglicen 5
Glucolon

5 (30 y 100 comp)
5 (30 y 100 comp)
5 (100 comp) 
5 (30 y 100 comp)

2.5 - 5
2.5 - 5
2.5 - 5
2.5 - 5

15
15
15
15

10 - 16
10 -16
10 - 16
10 - 16

0.19 y 0.13

0.22 y 0.13

Gliclacida 2

Unidiamicron

Diamicron5

Gliclazida Teva5

 

30 (60 y 100 comp)

30 (60 comp))

 

80

 

320

 

12

 

0.58 y 0.43

0.41

Glipizida 2, 3

Minodiab 
Glibenese

5 (30 y 100 comp)
5 (30 y 100 comp)

2.5 - 5
2.5 - 5

30
30

3 - 6
3 - 6

0.30 y 0.18
29 y 19

Gliquidona 4

Glurenor

30 (60 comp)

15 - 30

120

4

0.29

Glisentida o glipentida

Staticum

5 (30 y 100 comp)

2.5 - 5

20

4

0.14

Glimepirida

Amaryl

 

 

Roname

 

 

 

 

Genéricos

2 (30 y 120 comp)
4 (30 y 120 comp)

 

1 (30 y 120 comp)
2 (30 y 120 comp)

4 (30 y 120 comp)

6 (30 y 120 comp)


1 a 6 (30 y 120 comp)

1

 

8

 

24

 

 

0.24

 

 

0.24



 

0.24

comp: comprimidos, Tb: tabletas, Ptas: Pesetas, DDD: Dosis Diaria Definida. Los tachados han sido retirados del mercado

* : No recomendables por sus importantes efectos secundarios.
1 : Es la más potente, pero también la de vida media más larga
2 : Recomendable en ancianos (> 65 años)
3 : Recomendable en insuficiencia hepática leve
4 : Recomendable en insuficiencia renal leve

5: Solo en formas de liberación modificada

 

Efectos secundarios  

 

Hipoglucemia

Alteraciones hematológicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolitica y trombocitopenia

Alteraciones cutáneas: rash, purpura, prurito

Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vomitos, colestasis

Alteraciones tiroideas

Hiponatremia (clorpropamida)

Efecto antabus (clorpropamida)

Reacciones pulmonares difusas

 

 

Contraindicaciones

Diabetes tipo 1

Embarazo y lactancia

Insuficiencia renal *

Alergia a las sulfonilureas

Presencia de cetosis

* En insuficiencia renal leve puede utilizarse la gliquidona, y glimepirida cuyo mecanismo de eliminación es en el 95% por heces.

 

Fármacos que interaccionan con las sulfonilureas

Potencian

Inhiben

Sulfonamidas

Tiazidas

Sulfinpirazona

Cloranfenicol

Salicilatos

Propanolol

Esteroides anabolizantes

Diazóxido

Clofibrato

Furosemida

Guanetidina

Corticoides

IMAO

Contraceptivos

Fenilbutazona

Barbitúricos

Metrotexate

Rifampicina

Alcohol

 

Dicumarínicos

 

 

Agencia española del medicamento: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new

Actualizado (Jueves, 13 de Mayo de 2010 18:21)