Inhibidores DPP-4

Grupo de fármacos aprobados en la Unión europea en Marzo 2007, con un mecanismo de acción hasta cierto punto parecido al de la metformina. Son fármacos antihiperglucemiantes que al actuar de manera glucosa dependiente no producen hipoglucemias “per sé”.

Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través de acciones extrapancreáticas, inhibiendo la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) encargada de degradar de forma muy rápida las incretinas endógenas secretadas en las células L del intestino, aumentando el nivel de estas que son las que ejercen la acción antihiperglucemiantes. Las incretinas endógenas son fundamentalmente dos, el GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) y GLP-1 (glucose like peptide 1). El papel que juega el GIP permanece desconocido, siendo el GLP-1 el que actúa realmente sobre los niveles de glucemia inhibiendo la secreción de glucagón por las células a pancreáticas y aumentando la secreción de insulina por las celulas ß, y todo esto de forma glucosa dependiente.

La magnitud del descenso de la glucemia es entre 0.5 y 0.8%. No tienen efectos sobre los lípidos y no producen aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), ni hipoglucemia., con aumento de los niveles de péptido C.

Tipos de Inhibidores DPP-IV

Compuesto	Nombre comercial	Presentación (mg/comp)	Dosis inicial (mg/dia)	Máximo (mg/día)	Duración (horas)	€ / DDD
Sitagliptina	Januvia Tesavel Xelevia	100 mg (28 y 56 comp)	100	100	24	2€
Vildagliptina	Galvus Xiliarx	50 mg (28 56 comp.)	50	100	12	2.5€   2€
Saxagliptina	Onglyza	5 mg (30 comp.)	5	5	24	2€
Linagliptina	Trajenta	5 mg (28 comp.)	5	5	24	2€

comp: comprimidos, Grag: grageas, €: euros, DDD: Dosis Diaria definida

 

Existen en el mercado unidas a metformina.

 

Compuesto	Nombre comercial	Presentación (mg/comp)	Dosis inicial (mg/dia)	Máximo (mg/día)	Duración (horas)	€ / DDD
Sitagliptina y metformina	Janumet Efficib Ristfor Velmetia	50/1000 mg (56 comp)	100/2000	100/2000	12	2.18€
Vildagliptina y metformina	Eucreas Jalra Xiliarx Icandra Zomarist	50/850 mg (60 comp.) 50/1000 (60 comp.)   50/1000 (60 comp.) 50/1000 (60 comp.)	100/1700   100/2000     100/2000   100/1700	100/2000	12	2.18€   2.18€     1.45€   1.45€
saxagliptina y Metformina	komboglize	2.5/1000 (56 comp) 2.5/850 (56 comp.)	5/2000 5/1700	5/2000	12	2.18€

 

Mecanismo de acción: Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-pancreáticas. Su principal mecanismo de acción es inhibiendo la enzima intestinal Dipeptidil peptidasa 4, encargada de degradar de forma las incretinas secretadas por las células L intestinales, que son las que ejercen el efecto hipoglucemiante mediante un efecto conocido como efecto incretina, que consiste en la observación de que la administración de glucosa por vía endovenosa produce un pico de secreción de insulina menor que la misma cantidad por vía oral, debido fundamentalmente a la secreción de unas sustancias intestinales conocidas como incretinas de las cuales existen dos tipos GIP y GLP-1. El GLP-1 es el activo sobre la glucemia y aún se desconoce el papel exacto que juega el GIP.

 

Eficacia: Reducen la glucemia basal sobre 30-60 mg/dl y la HbA 1c entre un 0,5 – 0.8%. El efecto es mayor si partimos de HbA 1c mas altas y mas moderado si partimos de mejores controles.

Al ser fármacos que ejercen su efecto de forma glucosa dependiente, no producen hipoglucemias, y en general son fármacos bien tolerados.

La principal desventaja es la falta de seguridad a largo plazo dada su reciente comercialización y el coste.

Indicaciones:

En monoterapia

• En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia.

como terapia oral doble en combinación con:

• Metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no proporcionen un control glucémico adecuado.

• Una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no proporcionen un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

• Un agonista PPARγ (por ejemplo tiazolidindiona) cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPARγ solo, no proporcionen un control glucémico adecuado.

como terapia oral triple en combinación con

• Una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no proporcionen un control glucémico adecuado.

• Un agonista PPARγ y metformina cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no proporcionen un control glucémico adecuado.

Todas están además indicadas como terapia adicional a insulina (con o sin metformina) en los casos en los que la dieta y el ejercicio más una dosis estable de insulina, no proporcionen un control glucémico adecuado.

En resumen:

Fármaco	Monoterapia	Metformina	Sulfonilureas	Glitazonas	Triple terapia	Insulina
Sitagliptina	X	X	X	X	X	X
Vildagliptina	X	X	X	X	X	X
Saxagliptina*		X	X	X	X	X
Linagliptina	X	X	X		X	X

La agencia europea del medicamento acaba de autorizar la comercialización de linagliptina (Trajenta) cuya principal característica es la de no precisar ajuste de dosis en insuficiencia renal moderada o grave ni en insuficiencia hepatica

La agencia europea de medicamentos ha aprobado la indicación de saxagliptina junto a sulfonilures y metformina.

. En breve se espera la aparición de Alogliptina y otros fármacos de este  mismo grupo

Efectos secundarios:

En general los efectos secundarios son leves y son bien tolerados. Los mas frecuentes incluyen cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareo. En la sitagliptina se produce un cuadro pseudocatarral y en la vildagliptina infecciones urinarias.

Contraindicaciones:

• Absolutas: Alcoholismo, insuficiencia hepática grave, menores de 18 años. Hipersensibilidad al producto o alguno de sus componentes. Diabetes tipo 1 o con cetoacidosis diabética. Embarazo y lactancia.
• Relativas: Ancianos mayores de 75 por no tener datos, no requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve o moderada. Debemos tener precaución con las hipoglucemias al administrarlo junto fármacos que las produzcan. En insuficiencia renal moderada o grave se recomienda reducir la dosis a la mitad en todas salvo en linagliptina que no precisa ajuste, y a 25 mg una vez al dia de sitagliptina en filtrados glomerulares inferiores a 30 ml/min..

Contraindicaciones:

Absolutas	Tratamiento de la DM1
	Insuficiencia renal moderada-grave. Filtrado glomerular < 50 ml/min. Saxagliptina y Vildagliptina han sido aprobadas recientemente para su utilización en insuficiencia renal moderada grave a la  mitad de dosis diaria de la habitual.
	Insuficiencia hepática grave
	Embarazo- lactancia
Relativas*	Edad mayor de 75 años

 

Interacciones: También son escasas. La ciclosporina puede aumentar la concentración de sitagliptina hasta el 68%, pero sin que esto tenga repercusión clínica.

La sitagliptina puede aumentar la concentración de digoxina hasta el 11%, aunque no se recomienda ajustar la dosis de digoxina.

Futuro:

Alogliptina es otro inhibidor DPP-IV aprobado para su utilizacion en Japón exclusivamente, pero que es probable que veamos comercializado dentro de poco tiempo.