Fundamento:

La observación hecha hace años de que la administración de glucosa por vía oral, produce una mayor respuesta en la secreción de insulina y un pico de glucemia menor que la misma cantidad administrada por vía endovenosa, es conocida como efecto incretina. Posteriormente se descubrió que este efecto incretina es debido a la secreción en las células L intestinales de unas sustancias conocidas como incretinas en respuesta a la llegada de alimentos.

De las incretinas conocidas existen dos, el GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y el GLP-1 (glucagon like peptide – 1). De los dos el GLP-1 es activo sobre la glucemia, y permanece en discordia el papel exacto que juega el GIP. La vida media de estas incretinas es de minutos, dado que una vez secretadas son rápidamente degradas por la enzima DPP-4.

Sabemos que este efecto incretina está disminuido en los pacientes diabéticos.

Se han aprobado dos grupos de fármacos que actúan sobre este mecanismo, los inhibidores DPP-4 que actúan bloqueando el enzima y prolongando la vida media de las incretinas endógenas y los incretinmiméticos, análogos que resisten mejor la degradación. De este ultimo grupo, todos tienen que ser administrados por vía subcutánea.

El primer fármaco incretinmimético que se desarrolló fue el exenatide, péptido descubierto en la saliva del monstruo de Gila, que es capaz de resistir la degradación por el enzima DPP-4.

Mecanismo de acción: Una vez en el organismo ejercen las acciones del GLP-1, sobre el páncreas estimulan la secreción de insulina por las células β pancreáticas y disminuyen la resistencia periférica a la insulina, con la particularidad de hacerlo de forma glucosa dependiente, por lo que las hipoglucemias van a ser escasas. Además inhiben la secreción de glucagón por acción sobre las células α pancreáticas, inhibiendo la producción hepática de glucosa.

A nivel de otros órganos, enlentecen el vaciado gástrico lo que produce sensación de plenitud y a nivel central son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y actuando sobre el hipotálamo disminuyen el apetito. También parece que podrían aumentar la contractilidad miocárdica.

Eficacia: La eficacia de los incretinmiméticos debe ser dividida en eficacia sobre la glucemia, sobre el peso y sobre otros.

Sobre la glucemia son capaces de reducir la hemoglobina glucosilada alrededor de un punto porcentual, poco menos que las sulfonilureas y algo mas potentes que rosiglitazona o los inhibidores DPP-4. En estudio comparativos con insulina tanto aspart como glargina, demuestra una eficacia similar.

El efecto sobre el peso, es una de sus grandes ventajas, dado que tienen un efecto positivo produciendo perdidas de peso de unos 4 Kg y haciéndolo sobre todo a expensas de grasa central.

También disminuyen la tensión arterial sistólica de forma estadísticamente significativa en unos 5 mm de Hg, sin modificar la diastólica.

Indicaciones: Dado que se trata de fármacos inyectables y que algunos incluso han de inyectarse dos veces al día, el lugar en terapéutica queda relegado a pacientes que no están bien controlados con metfomina o sulfonilureas y con IMC mayor de 30 Kg/m2. La guia Nice los considera en un tercer escalón añadidos a sulfonilureas y metformina y en aquellos pacientes que tengan IMC de 35 con problemas serios asociados a la obesidad o en los que tienen IMC menor de 35 pero en los que la insulina por sus hipoglucemias o la ganancia de peso suponga un riesgo por las comorbilidades. Liraglutida tiene indicación de triple terapia con Metformina y una sulfonilurea, o bien metformina y una tiazolidindiona, en pacientes con un control glucémico insuficiente a pesar de la terapia doble. Exenatide solo como terapia combinada con sulfonilureas o metformina. La ultima actualización de le EMEA autoriza la utilización de exenatide en triple terapia y junto a insulina basal en personas que no estén bien controladas con insulina, metformina y/o pioglitazona.

Efectos secundarios: Los principales efectos secundarios asociados a exenatide son las nauseas (40-50%), vómitos (12-16%) y diarrea (9-14%), por lo que se debe comenzar utilizando la mitad de la dosis. Las nauseas son de carácter leve-moderado, dosis dependiente y limitadas en el tiempo (tienden a desaparecer a las 8 semanas). También están descritos como frecuentes la hiperhidrosis, nerviosismo, astenia y dispepsia.

Todas pueden producir pancreatitis, habiéndose comunicado algunos casos de pancreatitis grave, por lo que se debe advertir al paciente antes de tratarlo y suspenderlo en caso de que se presente.

La hipoglucemia se presenta mas frecuente en los pacientes con grandes perdidas de peso y con Hb A1c menores del 8%.

Utilización.- Precisan visado para su prescipción. El tratamiento debe ser iniciado con una dosis baja para subir a la semana a la dosis terapeútica

Puede se administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más) y no debe ser administrado después de la comida. Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada.

Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo.

Cuando se añaden al tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia. La dosis no necesita ser ajustada diariamente en base al autocontrol de los niveles de glucosa. Sin embargo, el autocontrol de los niveles de glucosa puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilureas.

Existe una experiencia limitada respecto a la combinación con tiazolidinedionas, por lo que se debe utilizar con precaución, aunque en recientes publicaciones se ha comunicado un efecto beneficioso sobre el aumento de peso de las glitazonas con mejoría del control glucémico.

 

Contraindicaciones.- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. No deben ser utilizados en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

No está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

Su uso está comúnmente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no está recomendado el uso de BYETTA en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

Hipoglucemia

Cuando se utilizan en combinación con una sulfonilurea, aumentan la incidencia de hipoglucemia respecto a la de placebo en combinación con una sulfonilurea. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea.

Interacciones

Producen un enlentecimiento del vaciado gástrico que puede reducir la velocidad de absorción de los medicamentos administrados por vía oral. Los incretinmiméticos deben ser utilizado con precaución en pacientes que estén en tratamiento con medicamentos por vía oral, que requieran absorción gastrointestinal rápida y medicamentos de estrecho margen terapéutico.

 

Compuesto	Nombre comercial	Presentación mg/comp (envase)	Dosis inicial (mg/día)	Máximo (mg/día)	Duración (horas)	€ / DDD
Exenatida*	Byetta	5 mgr   10 mgr	5 mgr/12 h	10 mgr/12 h	12	3.74   4.43
Liraglutida	Vyctoza	1.6 1.8	0.6	1.8	24
Lixisenatida	Lyxumia	20 mcgr	10 mcgr	20 mcgr	24
Exenatide LAR	Bydureon	2 mgr	2 mgr semana	2 mgr/sem.	168	4.64

Actualmente se encuentran en estudio otras moléculas como albiglutide y taspoglutide

 

BIBLIOGRAFIA:

1..- Boletin de evaluación de medicamentos de Castilla la Mancha sobre exenatida.

http://sescam.jccm.es/web1/profHome.do?main=/profesionales/noticias/Farma-not-BoletinFarmacoterapeutico_20090413.html

2 .- Fichas técnicas Exenatida y liraglutida.

https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=buscar

3.- Agencia europea del medicamento. Ficha técnica liraglutida.

http://www.ema.europa.eu/search.php?q=liraglutide&site=ema_collection&btnG=Search&entqr=0&output=xml_no_dtd&sort=date%3AD%3AL%3Ad1&entsp=0&client=ema_frontend&ud=1&oe=UTF-8&ie=UTF-8&proxystylesheet=ema_frontend&site=ema_collection

4.- Agencia europea del medicamento. Ficha técnica Exenatide.

http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/byetta/H-698-de1.pdf - 2009-06-19

5.- Defronzo RA, Triplitt C, Qu Y, Lewis MS, Maggs D, Glass LC. Effects Of Exenatide Plus Rosiglitazone On Beta Cell Function And Insulin Sensitivity In Subjects.

6.- Anderson SL, Trujillo JM. Association of Pancreatitis with Glucagon-Like Peptide-1 Agonist Use (May). Ann Pharmacother. 2010 Apr 6.. Abstract http://www.theannals.com/cgi/content/abstract/aph.1M676v1