Fundamento

Las sulfonilureas tienen un efecto hipoglucemiante agudo actuando sobre la célula beta del páncreas en un estimulo de la secreción de insulina, y un efecto hipoglucemiante crónico que se debe a la potenciación de la acción de la insulina, a través de un aumento del numero de receptores para la insulina o de su unión a ellos en los tejidos sensibles a la misma. Este último efecto está en controversia, y se habla de que se debe más bien a un control del efecto tóxico de la hiperglucemia.

Ha existido durante años gran controversia en cuanto al riesgo de muerte cardiovascular en los pacientes tratados con sulfonilureas desde los años 70 a raíz del trabajo de la UGDP (University Group Diabetes Program) donde se describió un mayor riesgo de muerte de origen cardiovascular en los pacientes tratados con tolbutamida. Este estudio ha sido duramente criticado por la presencia de sesgos y su mal diseño estadístico; otros trabajos similares no han sido capaces de confirmar sus resultados, pero tampoco de descartarlos, por lo que la duda ha persistido hasta fechas recientes. Si bien la insulina puede parecer superior, hay que tener en cuenta que en determinados pacientes (ancianos, obesos insulinrresistentes) la utilización de comprimidos supone un gran adelanto, y hoy en día hay que intentar los fármacos  orales en caso de que las medidas dietéticas y de actividad física hayan fracasado. Por otra parte también ha existido sombras sobre la utilización de insulina en el paciente con DM2, por su potencial asociación a la formación de placas de ateromas. En 1998, a raíz de la publicación de los resultados del UKPDS se despejan estas sombras, demostrándose la importancia del control intensivo también para la DM2, y mostrándose que los resultados eran similares en los grupos de control intensivo tratados con insulina o con sulfonilureas, no observándose ventajas o inconvenientes en cuanto a la reducción de riesgos de las complicaciones de la diabetes en ninguno de los grupos estudiados.

Es el fármaco de elección en el paciente con DM2 no obeso que no tolere metformina y que no tenga un riesgo especial de hipoglucemias. Algunos pacientes con DM2 no responden de entrada a las sulfonilureas (Fallo Primario), parece que en relación al nivel de hiperglucemia. Y algunos pacientes que van bien con sulfonilureas con el tiempo pueden dejar de responder (Fallo Secundario) por agotamiento de la célula beta pancreática o por la presencia de procesos intercurrentes (infecciones, estrés...). A veces se recupera la capacidad de respuesta a las sulfonilureas con la insulinización temporal de estos pacientes.

Mecanismo de acción: Tienen un efecto hipoglucemiante por estimulo de la secreción de insulina a nivel de la célula beta pancreática. Su acción se inicia tras unión a un receptor específico, provocando el bloqueo de los canales de salida de potasio ATP-dependientes. Esto lleva a una disminución del flujo de potasio y despolarización de la membrana celular, lo que incrementa el flujo de calcio al interior de la célula, activando un sistema celular que causa desplazamiento de los gránulos secretores a la superficie celular, con expulsión de insulina a través de exocitosis.

Eficacia: Podemos esperar una reducción en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1-2% en la HbA 1c. Varios factores pueden predecir la respuesta a las sulfonilureas, tales como la edad, peso, duración de la diabetes, tratamiento previo con insulina y glucemia basal. Los pacientes que probablemente van a responder mejor, tienen un diagnóstico reciente (< 5 años), edad superior a 40 años, peso 110-160 % del peso ideal, glucemia basal < 200 mg/dl, nunca han requerido insulina o sus necesidades están por debajo de 40 UI/día. Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son inferiores a 15 %. El fallo secundario a sulfonilureas se ha estimado en 10 % por año.

Todas las sulfonilureas se metabolizan en hígado, y sus metabolitos mas o menos activos son eliminados por vía renal, salvo en el caso de la gliquidona que se eliminan preferentemente por vía biliar y la Glimepirida que en un 40% lo hace vía biliar, por lo que puede utilizarse en insuficiencia renal leve-moderada

Indicaciones:

Diabetes mellitus tipo 2 con normopeso que no se controla sólo con dieta y ejercicio, diabetes mellitus 2 con obesidad que no se controlan con dieta y metformina o presentan contraindicaciones para el uso de metformina.

Efectos secundarios:

• Hipoglucemia: Glibenclamida es la que que produce mas hipoglucemias, mas severas y mas prolongadas, por lo que no se aconseja su utilización.
• Alteraciones hematológicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolítica y trombocitopenia
• Alteraciones cutáneas: rash, púrpura, prurito, eritema nodoso, eritema multiforme, Steven-Johnson, fotosensibilidad
• Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vómitos, colestasis
• Alteraciones tiroideas: Hipotiroidismo subclínico transitorio
• Efecto renal: secreción inadecuada ADH (hiponatremia) efecto diurético
• Efecto antabús (clorpropamida)
• Reacciones pulmonares difusas: Neumonitis
• Otros: ganancia ponderal, hiperinsulinemia

La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5%). El principal efecto secundario es la hipoglucemia, que se ha visto más frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Hipoglucemias leves-moderadas ocurren en 14 % de los pacientes-año e hipoglucemias graves en 0.6 % pacientes-año. Glimepirida y gliclazida de liberación modificada presentan menos hipoglucemias y glipizida de menor duración.

Otros efectos:

En la mayor parte de los estudios publicados las sulfonilureas muestran un efecto neutro o ligeramente beneficioso sobre los niveles de lípidos. El tratamiento con sulfonilureas se asocia a ganancia ponderal.

Contraindicaciones: Diabetes mellitus 1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal (gliquidona, glipizida, gliclazida y glimepirida se pueden dar en insuficiencia renal leve-moderada), reacciones adversas a sulfonilureas, alergia a sulfamidas e insuficiencia hepática grave

Interacciones farmacológicas de las sulfonilureas

• Aumentan el riesgo de hipoglucemia :
  • Sustancias que desplazan a las sulfonilureas de los sitios de unión a la albúmina: aspirina, fibratos y trimetoprim.
  • Inhiben competitivamente el metabolismo de las sulfonilureas: alcohol, H2-bloqueantes y anticoagulantes.
  • Inhiben la eliminación urinarias de sulfonilureas: probenecid y alopurinol.
  • Potencian las propiedades de los hipoglucemiantes orales: alcohol y aspirina.
  • Efecto antagonista sobre las hormonas de contrarregulación: bloqueadores beta y simpaticolíticos.
• Disminuyen el control glucémico
  • Sustancias que aumentan el metabolismo de las sulfonilureas: barbitúricos y rifampicina.
  • Sustancias que tienen efecto antagónico sobre las sulfonilureas: bloqueadores beta.
  • Inhiben la secreción o la acción de la insulina: tiazidas y diuréticos de asa, corticoides, estrógenos, fenitoína y bloqueadores beta.
  • De especial interés tiene el efecto agonista de sulfonilureas con el alcohol y aspirina, las hipoglucemias suelen ser más prolongadas y severas. Los betabloqueantes interfieren la respuesta de las hormonas de la contrarregulación en el curso de una hipoglucemia. Los anticoagulantes y las SU inhiben su metabolismo de forma recíproca, debiendo reducir la dosis de ambos si se administran conjuntamente.

Utilización.- Se toman antes de las comidas, ya que la ingesta disminuye su absorción (glimepirida y gliclazida de liberación modificada se puede dar antes o con las comidas). Se recomienda comenzar con medio o un comprimido antes del desayuno. Si fuera necesario se incrementará gradualmente en medio comprimido, hasta un máximo de 3 comprimidos al día. Se va incrementando en cada visita hasta conseguir el control óptimo. Se ha descrito igual eficacia utilizadas en una sola toma al día con respecto al reparto en dos dosis, (mañana y tarde), pero esto puede guardar relación con el diferente reparto de los alimentos en otros países. Es importante destacar que aproximadamente con 2/3 de la dosis máxima se consigue un 80-85% de la eficacia hipoglucemiante; es decir, llegar a la dosis máxima, consigue poca eficacia hipoglucemiante adicional, pero si aumenta las posibilidades de hipoglucemias.

comp: comprimidos, Tb: tabletas, Ptas: Pesetas, DDD: Dosis Diaria Definida. Los tachados han sido retirados del mercado

* : No recomendables por sus importantes efectos secundarios.
1 : Es la más potente, pero también la de vida media más larga
2 : Recomendable en ancianos (> 65 años)
3 : Recomendable en insuficiencia hepática leve
4 : Recomendable en insuficiencia renal leve

5: Solo en formas de liberación modificada

Efectos secundarios  

Contraindicaciones

* En insuficiencia renal leve puede utilizarse la gliquidona, y glimepirida cuyo mecanismo de eliminación es en el 95% por heces.

Fármacos que interaccionan con las sulfonilureas

Agencia española del medicamento: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new

Biguanidas:

Conocidas en Europa desde los años 50, durante años han ido acompañadas de la leyenda negra de la acidosis láctica, por lo que no se extendió su uso. Hace unos años la metformina fué aprobada en Estados Unidos por la FDA, y se ha asistido a su "rehabilitación". A raiz de la publicación de los resultados del UKPDS en 1998, se constituye como el fármaco de elección en la DM2 asociada a obesidad o no.

Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través de acciones extrapancreáticas, sobre todo por disminución de la liberación hepática de glucosa, junto a otras aún no bien conocidas (anorexígena, disminución de absorción intestinal de glucosa, aumento nº de receptores de insulina, potenciación acción de la insulina, ...). La magnitud del descenso de la glucemia es similar al de las sulfonilureas, tanto en presencia como en ausencia de obesidad. Además, tienen efectos favorables sobre los lípidos (reducción de triglicéridos, LDL y colesterol total) y no producen aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), ni hiperinsulinemia ni hipoglucemia.

Dada su capacidad para reducir la glucemia sin producir incremento de peso, y su acción beneficiosa sobre los lípidos plasmáticos, la metformina es el fármaco de elección para pacientes obesos o dislipémicos con DM2, mientras no existan contraindicaciones.

Entre sus efectos tóxicos se encuentran la facilitación de la acidosis láctica, sobre todo con fenformina y butformina, y en pacientes con insuficiencia renal o alcohólicos .

Tipos de biguanidas

comp: comprimidos, Grag: gargeas, ptas: pesetas, DDD: Dosis Diaria definida

• : No se recomienda la utilización de fenformina y butformina, por su mayor relación con la acidosis láctica.
  
  

Mecanismo de acción: Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-pancreáticas. Su principal mecanismo de acción es aumentando la sensibilidad a la insulina en tejido hepático: disminución de la glucogenolisis (liberación hepática de glucosa) y neoglucogénesis (formación de glucosa a partir de otros sustratos como aminoácidos o glicerol). También aumenta la sensibilidad a la insulina en tejido periférico (principalmente en músculo), directa e indirectamente (por disminución del efecto tóxico de la hiperglucemia). La metformina no tiene efecto directo sobre la célula beta. Tiene otros efectos no bien conocidos, por los que ejerce su acción antihiperglucemiante (efecto anorexígeno, disminución de absorción intestinal de glucosa).

Eficacia: Su eficacia es igual que la de las sulfonilureas en el tratamiento inicial de la DM 2, tanto en presencia como en ausencia de obesidad. La metformina reduce la glucemia basal sobre 60-70 mg/dl y la HbA 1c en 1,5 - 2%. Además de sus efectos sobre la glucemia, tienen efectos favorables sobre los lípidos, independientemente de la mejora en el control glucémico (reducción de triglicéridos, LDL y colesterol total). Otros potenciales beneficios se asocian a una falta de aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), no producción de hiperinsulinemia, y no causa  hipoglucemia.

Es el único fármaco para el tratamiento de la DM 2 que hasta el momento ha demostrado disminuir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos tipo 2 obesos aunque a los 20 años, tambien sulfonilureas e insulina, benefician la mortalidad cardiovascular

Indicaciones:

Diabetes mellitus tipo 2 que no se controla sólo con dieta y ejercicio. Se considera el fármaco de elección en DM2 con sobrepeso u obesidad. En el último consenso ADA-Grupo Europeo así como en las guías inglesas se considera el fármaco de inicio en todos los DM2, incluido no obesos.

Efectos secundarios:

• · Alteraciones gastrointestinales: (diarreas, nauseas, vómitos, dolor abdominal)
• · Alteraciones gustativas
• · Acidosis láctica (Descrita fundamentalmente con la fenformina y butformina )
• · Efecto anorexígeno
• · Otros más raros: sabor metálico y reducción de los niveles de vitamina B12

Los problemas gastrointestinales, fundamentalmente diarrea y disconfort abdominal, son el principal efecto adverso y ocurren en el 20-30% de los pacientes. Suelen ser moderados y transitorios, y se pueden minimizar disminuyendo la dosis. En un 5% de los pacientes no se consigue la tolerancia y hay que retirar la medicación. La metformina puede interferir con la absorción de vitamina B12, pero raramente esto tiene significación clínica. La acidosis láctica es rara cuando se usa correctamente. Se ha publicado una frecuencia de 8,4 casos por 100.000 pacientes-año. En una revisión de la Cochrane 2003, no encuentra diferencias entre la incidencia de acidosis láctica en diabéticos tratados con metformina y diabéticos tratados con fármacos orales distintos a la metformina.

Otros efectos: Efectos favorables sobre el perfil lipídico (reducción de triglicéridos, LDL y colesterol total) y sobre el control ponderal (en la mayor parte de los estudios se observa ligera pérdida de peso), disminuye los niveles de ácidos grasos libres y su oxidación, mejora la función endotelial y disminuye la PAI-I ; además mejora la función ovárica en mujeres con ovario poliquístico y resistencia a la insulina y disminuye la progresión de tolerancia alterada a la glucosa a DM2. Es el único antidiabético oral que ha demostrado reducir las complicaciones macrovasculares en diabéticos con sobrepeso u obesidad.

Interacciones: alcohol (riesgo de acidosis láctica por sinergismo)

Contraindicaciones:

• · Absolutas: insuficiencia renal (creatinina en plasma > 1,4 mg/dl en varones o > 1,3 mg/dl en mujeres, o filtrado glomerular < 60 ml/m en ficha técnica, aunque en actualmente la mayoría de las guías aceptan el limite de 30 ml/m), alcoholismo, insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria, desnutrición importante, gestación o lactancia.
• · Relativas: uso de contrastes yodados, frecuentes infecciones, insuficiencia cardiaca congestiva, preparación quirúrgica. En todos estos casos está contraindicadas temporalmente mientras dure la situación. Es importante advertir al paciente que debe suprimir la toma de biguanidas 24-48 horas antes de una intervención quirúrgica y del empleo de pruebas con contraste.

Utilización:

Se recomienda comenzar con 1 comprimido durante la cena (0-0-1), y se incrementa a la semana a 1 comprimido en desayuno y cena: 1-0-1, si no lo tolerase volveríamos a un comprimido por la noche y a la semana intentariamos subir de nuevo. Según los perfiles glucémicos, algunos pacientes pueden beneficiarse de hasta un máximo de 3 comprimidos /día. Igual que lo comentado para las sulfonilureas, con 1700 - 2000 mg de metformina se consigue el 80-85% de su eficacia hipoglucemiante.

Efectos secundarios

(*) Descritas fundamentalmente con la fenformina y butformina

Contraindicaciones:

• Contraindicadas sólo temporalmente, mientras dure la situación. Es importante advertir al paciente que debe suprimir la toma de biguanidas 24-48 horas antes de una intervención quirúrgica y del empleo de pruebas con contraste yodado.

Bibliografía

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18945920

Ficha técnica metformina

Inhibidores de las alfa-glucosidasas.

Actúan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales (maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales, que son las enzimas que actúan en el desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa). El resultado es una demora en la digestión de los hidratos de carbono con reducción de los picos glucémicos postprandiales. También actúan disminuyendo la secreción de polipéptidos intestinales.

Su utilidad clínica es la corrección de hiperglucemias postprandiales. Se puede utilizar sola o en combinación con insulina o sulfonilureas.

No producen hipoglucemia per se, pero cuando se da asociada a insulina o sulfonilureas hay que tener en cuenta que si se produce una hipoglucemia ésta no puede tratarse con disacáridos (lactosa de la leche, o sacarosa del azúcar) sino que debe utilizarse glucosa pura (Biberón glucosado Farmiberia ^(R) , Glucosport ^(R)).

Mecanismo de acción: Actúan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales (maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales, que son las enzimas que actúan en el desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa). El resultado es una demora en la digestión de los hidratos de carbono con reducción de los picos glucémicos postprandiales. También actúan disminuyendo la secreción de polipéptidos intestinales.

Eficacia: Se ha descrito un efecto sobre la hiperglucemia menor que con las sulfonilureas y la metformina: reducción de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la glucemia postprandial, y de 0,5 – 0.8% en la HbA 1c.  Su utilidad clínica es la corrección de hiperglucemias postprandiales. Se puede utilizar sola o en combinación con insulina o sulfonilureas o metformina (esta última asociación se recomienda menos por aumento de efectos secundarios gastrointestinales).

Indicaciones:

En la DM 2 no adecuadamente controlada con dieta para corregir hiperglucemias moderadas, fundamentalmente postprandiales cuando las preprandiales se mantienen en niveles aceptables. También puede asociarse en terapia combinada a sulfonilureas o insulina. Su efecto es menor en los pacientes que toman pocos hidratos de carbono en la dieta.

Efectos secundarios (*)

Alteraciones gastrointestinales:

-        Flatulencia - meteorismo (77%)

-        Diarreas (33%)

-        Dolor abdominal (21%)

-        Nauseas y vómitos

(*)Dosis - dependiente: aumentan al aumentar la dosis.

Tiempo - dependiente: disminuyen con el tiempo

Dieta - dependiente: aumentan con el consumo de hidratos de carbono

Los problemas gastrointestinales son el principal efecto secundario y ocurren en el 30% de los pacientes tratados. Se han descrito movilización de transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima

Precaución: No producen hipoglucemia per se, pero cuando se da asociada a insulina o sulfonilureas hay que tener en cuenta que si se produce una hipoglucemia ésta no puede tratarse con disacáridos (sacarosa del azúcar, fructosa de los zumos) sino que debe utilizarse glucosa pura (Biberón Glucosado Farmiberia ^(R) , Glucosport ^(R)).

Interacciones:

Reducen el efecto de la acarbosa: Antiácidos, resincolestiramina y enzimas digestivos

Contraindicaciones:

Tratamiento en monoterapia de la DM 1, pacientes con trastornos gastrointestinales, embarazo, lactancia, insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl), cirrosis hepática.

Utilización.- Se recomienda comenzar con 1 comprimido de 50 mg (150 mg/día) inmediatamente antes de las comidas principales (desayuno, almuerzo y cena: 1-1-1), incrementando lentamente  según los perfiles glucémicos hasta la dosis habitual recomendada (300 mg/día: 1 comprimido de 100 mg en desayuno, almuerzo y cena: 1-1-1),  o hasta un máximo de 2 comprimidos de 100 mg antes de cada comida (600 mg/día: 2-2-2), en el caso de la acarbosa.

Efectos secundarios^(*)

(*):
Dosis-dependiente: aumentan al aumentar la dosis
Tiempo-dependiente: disminuyen con el tiempo
Dieto-dependiente: aumentan con el consumo de hidratos de carbono

Ficha técnica acarbosa

Ficha técnica miglitol

Interacciones

Contraindicaciones

Meglitinidas.

Mecanismo de acción: Como las sulfonilureas, actúan estimulando la secreción de insulina, por inhibición de los canales de potasio dependientes de ATP de las células beta pancreáticas, aunque parece que difieren en las zonas de unión a estas. Aportan la ventaja de tener un comienzo de acción rápido (30 minutos) y de corta duración, circunscrito al periodo postprandial (4 horas), por lo que facilita el horario de las ingestas.

Eficacia: En monoterapia, la repaglinida produce descensos similares a SU o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c, con un mejor control de las glucemias postprandiales. Nateglinida es algo menos potente. El descenso esperado en la Hb A1c se sitúa entre 0.5 y 1.5%.

Indicaciones: teóricamente similares a las sulfonilureas, con especial interés para la corrección de hiperglucemias postprandiales. Sin embargo las indicaciones aprobadas son:

• Repaglinida.: Diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio de dieta, reducción de peso y ejercicio. También está indicada en combinación con metformina en DM2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina sola.
• Nateglinida.: En la terapia combinada con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

Efectos secundarios: La hipoglucemia es el principal efecto secundario descrito. En estudios que la comparan con sulfonilureas parecen observarse un muy discreto menor número de episodios pero lo más importante es que son de menor intensidad y duración.

Otros efectos: No tiene efecto significativo sobre los niveles de lípidos. En pacientes tratados de inicio con repaglinida de ha descrito un ligero incremento de peso, similar a sulfonilureas.

Contraindicaciones: diabetes tipo 1, hipersensibilidad a repaglinida o nateglinida, embarazo o lactancia, insuficiencia hepática severa o tratamiento con gemfibrocilo.

Precaución en personas mayores de 75 años y en insuficiencia renal grave o diálisis, o en tratamiento concomitante con inductores o inhibidores del citocromo CYP 3A4:

• Inhibidores: Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina
• Inductores: rifampicina, fenitoína

Utilización.- Se recomienda administrar 15 minutos antes de las comidas (entre 0 y 30 minutos). Como dosis de inicio para repaglinida se recomienda 0,5 mg antes de cada comida principal (1 mg si se trata e un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime). Con 1 mg 3-4 veces al día se consigue el 80% de su eficacia. Con nateglinida se empieza con 60 mg antes de cada comida.

Efectos secundarios

Contraindicaciones

*Se ha publicado un trabajo de Niemi y cols http://www.springerlink.com/content/anrv2m9w4t3777fg/ en el que se indica que el efecto hipoglucemiante de repaglinida puede ser intensamente aumentado y prolongado cuando se administra de manera simultanea con gemfibrozilo, con un riesgo elevado de producirse hipoglucemia severa

Interacciones

Glitazonas

Mecanismo de acción: Son fármacos agonistas PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Actúan a través de la activación del receptor PPAR-gamma reduciendo con ello la resistencia a la insulina, fundamentalmente a nivel de tejidos periféricos (tejido graso y muscular), aunque también tienen un cierto efecto a nivel del tejido hepático (inhibición gluconeogénesis hepática). Este aumento de la sensibilidad a la insulina se realiza sin aumentar su secreción, de ahí que no produzcan hipoglucemias. Se metabolizan en el hígado y se eliminan por las heces.

Eficacia: Su eficacia es ligeramente inferior a la de metformina o secretagogos produciendo descensos de la HbA 1c de 1,4 – 1,8% y de la glucemia basal de 39 – 65 mg/dl.

Indicaciones:

• En monoterapia, preferentemente en diabéticos con sobrepeso u obesidad, en los que la metformina está contraindicada o no tolerada

·        En combinación con metformina solo en pacientes obesos.

·        En combinación con sulfonilureas solo en pacientes con intolerancia o contraindicación a la metformina.

·        En triple terapia junto a sulfonilureas y metformina.

.         Pioglitazona ademas esta utorizada para su utilización con insulina.

Efectos secundarios: Incremento de peso que suele ser mayor que con sulfonilureas. Se ha descrito retención de líquidos, con asociación de edemas, anemia por hemodilución y cardiomegalia sin hipertrofia ventricular izquierda, sobre todo si se asocia a insulina. En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha no se ha observado diferencias con respecto al grupo placebo en la incidencia de problemas hepáticos. Sobre los lípidos se ha observado que reducen los niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres, y aumentan el colesterol total, el HDL-colesterol y el LDL-colesterol (aunque parece que aumenta el tamaño de las partículas y las hace menos densas, y por tanto, menos aterogénicas). También disminuyen la insulinemia, incluso más que metformina, disminuyen la TA , la microalbuminuria, aumentan la fibrinolisis y mejoran el endotelio

Interacciones: Pueden interaccionar con los anticonceptivos orales, disminuyendo su actividad contraceptiva. Con fármacos que se metabolizan a través del citocromo P450: enzima CYP2C8 y en menor medida en CYP2C9, por lo que habría que tener precaución con fármacos que inhiben (ketoconazol, itraconazol) o inducen esta vía (eritromicina, astemizol, antagonistas del calcio, cisaprida, corticoides, triazolam, ...)

Contraindicaciones: En pacientes con DM1, en el embarazo y lactancia, ante hipersensibilidad al producto o sus componentes, en presencia de problemas hepáticos (no usar si ALT > 2,5 veces y suspender si ALT > 3 veces) o insuficiencia cardiaca grados III - IV y en asociación con insulina (en EEUU si se permite la asociación de glitazonas e insulina y se espera su pronta aprobación también en España). No existe contraindicación ni hay que ajustar dosis en pacientes ancianos o en personas con insuficiencia renal leve o moderada.

Utilización: Con pioglitazona se comienza con 15 mg una vez al día, pudiendo aumentarse a 30 una vez al día. Con rosiglitazona se comenzaba con 4 mg, pudiendo aumentarse a 8 mg, una o dos veces al día. Se pueden administrar con o sin alimentos. En terapia combinada con sulfonilureas o metformina no es necesario ajustar la dosis de estas, que pueden mantenerse.  Se debe hacer seguimiento de las cifras de transaminasas cada 2 meses el primer año, y posteriormente de forma periódica. Su concentración estable en plasma se alcanza tras 4-7 días de tratamiento y sus efectos hipoglucemiantes los consigue en la segunda semana tras el comienzo del tratamiento.

La Agencia española del medicamento a raiz de la controversia creada en estos últimos años sobre el balance riesgo de estos medicamentos, realizó dos  comunicado con fecha 19 de octubre 2007 y enero del 2008, donde las conclusiones fueron las siguientes :

1.-Después de la evaluación de todos los datos disponibles, el CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento) considera que los beneficios, tanto de pioglitazona como de rosiglitazona, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, continúan superando sus potenciales riesgos, manteniendo un balance beneficio-riesgo favorable en sus condiciones de uso autorizadas.

2.-No obstante, en pacientes con cardiopatía isquémica, y  rosiglitazona solamente debería utilizarse después de una cuidadosa evaluación del riesgo individual de cada paciente. El CHMP ha recomendado incorporar esta advertencia a la información contenida en la ficha técnica de rosiglitazona (Avandia). En el año 2008 se agregó una alerta a rosiglitazona no recomendando su utilización en enfermedad cardiaca isquémica y en arteriopatía periférica

3.-El uso combinado de rosiglitazona e insulina, solamente debería de llevarse a cabo en casos excepcionales y bajo una estrecha supervisión médica. Esta combinación aumenta el riesgo de retención de líquidos y de insuficiencia cardiaca.

PIOGLITAZONA Y ROSIGLITAZONA: CONCLUSIONES DE LA EVALUACIÓN DEL BALANCE BENEFICIO-RIESGO EN EUROPA

Respecto al riesgo de fracturas en mujeres: La revisión de los datos de seguridad procedentes de ensayos clínicos controlados indica un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres tratadas con estos antidiabéticos en comparación con aquellas que recibieron otros tratamientos o placebo.

El 23/9/2010 La FDA y la EMEA acnsejan la retirada de rosiglitazona por las sospechas fundadas de su efecto aumentando el riesgo cardiovascular.

Inhibidores DPP-4

Grupo de fármacos aprobados en la Unión europea en Marzo 2007, con un mecanismo de acción hasta cierto punto parecido al de la metformina. Son fármacos antihiperglucemiantes que al actuar de manera glucosa dependiente no producen hipoglucemias “per sé”.

Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través de acciones extrapancreáticas, inhibiendo la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) encargada de degradar de forma muy rápida las incretinas endógenas secretadas en las células L del intestino, aumentando el nivel de estas que son las que ejercen la acción antihiperglucemiantes. Las incretinas endógenas son fundamentalmente dos, el GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) y GLP-1 (glucose like peptide 1). El papel que juega el GIP permanece desconocido, siendo el GLP-1 el que actúa realmente sobre los niveles de glucemia inhibiendo la secreción de glucagón por las células a pancreáticas y aumentando la secreción de insulina por las celulas ß, y todo esto de forma glucosa dependiente.

La magnitud del descenso de la glucemia es entre 0.5 y 0.8%. No tienen efectos sobre los lípidos y no producen aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), ni hipoglucemia., con aumento de los niveles de péptido C.

Tipos de Inhibidores DPP-IV

comp: comprimidos, Grag: grageas, €: euros, DDD: Dosis Diaria definida

Existen en el mercado unidas a metformina.

Mecanismo de acción: Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-pancreáticas. Su principal mecanismo de acción es inhibiendo la enzima intestinal Dipeptidil peptidasa 4, encargada de degradar de forma las incretinas secretadas por las células L intestinales, que son las que ejercen el efecto hipoglucemiante mediante un efecto conocido como efecto incretina, que consiste en la observación de que la administración de glucosa por vía endovenosa produce un pico de secreción de insulina menor que la misma cantidad por vía oral, debido fundamentalmente a la secreción de unas sustancias intestinales conocidas como incretinas de las cuales existen dos tipos GIP y GLP-1. El GLP-1 es el activo sobre la glucemia y aún se desconoce el papel exacto que juega el GIP.

Eficacia: Reducen la glucemia basal sobre 30-60 mg/dl y la HbA 1c entre un 0,5 – 0.8%. El efecto es mayor si partimos de HbA 1c mas altas y mas moderado si partimos de mejores controles.

Al ser fármacos que ejercen su efecto de forma glucosa dependiente, no producen hipoglucemias, y en general son fármacos bien tolerados.

La principal desventaja es la falta de seguridad a largo plazo dada su reciente comercialización y el coste.

Indicaciones:

En monoterapia

• En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia.

como terapia oral doble en combinación con:

• Metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no proporcionen un control glucémico adecuado.

• Una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no proporcionen un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

• Un agonista PPARγ (por ejemplo tiazolidindiona) cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPARγ solo, no proporcionen un control glucémico adecuado.

como terapia oral triple en combinación con

• Una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no proporcionen un control glucémico adecuado.

• Un agonista PPARγ y metformina cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no proporcionen un control glucémico adecuado.

Todas están además indicadas como terapia adicional a insulina (con o sin metformina) en los casos en los que la dieta y el ejercicio más una dosis estable de insulina, no proporcionen un control glucémico adecuado.

En resumen:

La agencia europea del medicamento acaba de autorizar la comercialización de linagliptina (Trajenta) cuya principal característica es la de no precisar ajuste de dosis en insuficiencia renal moderada o grave ni en insuficiencia hepatica

La agencia europea de medicamentos ha aprobado la indicación de saxagliptina junto a sulfonilures y metformina.

. En breve se espera la aparición de Alogliptina y otros fármacos de este  mismo grupo

Efectos secundarios:

En general los efectos secundarios son leves y son bien tolerados. Los mas frecuentes incluyen cefalea, hipoglucemia, estreñimiento y mareo. En la sitagliptina se produce un cuadro pseudocatarral y en la vildagliptina infecciones urinarias.

Contraindicaciones:

• Absolutas: Alcoholismo, insuficiencia hepática grave, menores de 18 años. Hipersensibilidad al producto o alguno de sus componentes. Diabetes tipo 1 o con cetoacidosis diabética. Embarazo y lactancia.
• Relativas: Ancianos mayores de 75 por no tener datos, no requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve o moderada. Debemos tener precaución con las hipoglucemias al administrarlo junto fármacos que las produzcan. En insuficiencia renal moderada o grave se recomienda reducir la dosis a la mitad en todas salvo en linagliptina que no precisa ajuste, y a 25 mg una vez al dia de sitagliptina en filtrados glomerulares inferiores a 30 ml/min..

Contraindicaciones:

Interacciones: También son escasas. La ciclosporina puede aumentar la concentración de sitagliptina hasta el 68%, pero sin que esto tenga repercusión clínica.

La sitagliptina puede aumentar la concentración de digoxina hasta el 11%, aunque no se recomienda ajustar la dosis de digoxina.

Futuro:

Alogliptina es otro inhibidor DPP-IV aprobado para su utilizacion en Japón exclusivamente, pero que es probable que veamos comercializado dentro de poco tiempo.

La elección del preparado

Está determinada por la edad del paciente, función renal y hepática. En términos generales el tratamiento farmacológico en Atención Primaria debe basarse en el uso de medicamentos seguros, eficaces, efectivos y eficientes y donde se haya demostrado en estudios prospectivos ( ensayos clínicos aleatorios , cohortes ...) que disminuye la mortalidad y las complicaciones propias de la diabetes.

• En ancianos se recomiendan sulfonilureas de vida media corta, y potencia moderada (como puede ser la glipicida o la gliclazida), aunque la glimepirida o la glicazida retard, aunque sean de vida media larga, han demostrado su eficacia y bajos efectos secundarios con una menor tasa de de hipoglucemias, o bien la repaglinida. Hay que tener cuidado con los fármacos que puedan producir una hipoglucemia en aquellos pacientes que tengan dificultades para tener una alimentación adecuada, pudiendo utilizarse sitagliptina o glitazonas.
• En casos de insuficiencia renal, si bien se contraindica el uso de sulfonilureas, en casos leves puede utilizarse la gliquidona, la glicazida o glimepirida. La metformina puede utilizarse hasta que el filtrado glomerular no baje de 30-40 ml/min. Asimismo mientras no sean fases avanzadas puede utilizarse la repaglinida o nateglinida.
• En casos de insuficiencia hepática leve puede utilizarse la glipizida o la glicazida, o los inh. DPP-IV.
• En pacientes obesos, se recomienda comenzar con metformina, siempre que el paciente no tenga insuficiencia renal con filtrado glomerular menor de 30-40 ml/min. Los inhibidores DPP-IV y sobre todo los incretinmiméticos pueden ser de elección en aquellos pacientes que no se controlen con metformina y en los que el peso sea un factor a tener en cuenta.
• En pacientes con problemas de alcoholismo no debería utilizarse la metformina por el mayor riesgo de cetoacidosis, también deberíamos tener cuidado con los hipoglucemiantes que puedan producir hipoglucemias.
• Los inhibidores de las α glucosidasas son útiles en la corrección de las hiperglucemias postprandiales cuando las glucemias preprandiales son normales, aunque para la corrección de la glucemia postprandial son de mas utilidad las meglitinidas (repaglinida o nateglinida), tal vez con una mayor repercusión en la glucemia basal y preprandiales, a través de la corrección de la fase postprandial.

Terapia Combinada

En la diabetes tipo 2 cuando existe un fracaso primario o secundario en monoterapia  para alcanzar los objetivos de control , se plantea un paso más en el abordaje terapéutico como es realizar un tratamiento combinado con al menos dos fármacos por regla general con diferente modo de acción, básicamente la combinación más idónea sería un fármaco que estimulara la secreción de insulina ( secretagogo) y otro que disminuyera la resistencia a la acción de la insulina . El resultado es que se  llega a mejorar parámetros intermedios ( hemoglobina glucosilada) durante un cierto tiempo pero sin haberse demostrado de momento que dicha combinación disminuya los resultados finales , refiriéndonos a la mortalidad y disminución de complicaciones . Más abajo describimos las múltiples combinaciones posibles.

• Dos Sulfonilureas: nunca está justificada esta combinación, pues no es lógica al tratarse de dos secretagogos que actuarían sobre el mismo receptor.
• Metformina y Sulfonilurea: es útil cuando falla la monoterapia a dosis máxima, y en ausencia de contraindicaciones para ambos fármacos. Más conveniente es utilizar combinaciones a dosis submáximas para evitar efectos secundarios de cada uno de los fármacos, siendo el efecto prácticamente el mismo.
• Sulfonilurea e inhibidor de a glucosidasas: parece haberse demostrado útil en aquellos pacientes en que con las sulfonilureas sólas no se controlan las hiperglucemias postprandiales. Si se utilizasen juntas, hemos de tener en cuenta que la acarbosa y el miglitol inhiben la absorción de disacáridos, por lo que ante una eventual hipoglucemia, no podríamos los azucares habitulaes por vía oral, siendo obligado recurrir a la administración de glucosa pura o bien a la vía intravenosa. Actualmente es una combinación poco utilizada.
• Metformina e inhibidor de a glucosidasas: no existe aún experiencia que justifique su utilización. No parece de momento la combinación más adecuada, aunque han salido algunos trabajos que orientan hacia su posible utilidad, basada en los distintos mecanismos de acción: la metformina controlaría la glucemia basal al inhibir la liberación hepática de glucosa y la acarbosa controlaría las glucemias postprandiales.  No obstante, la potenciación de los efectos secundarios gastrointestinales dándolas juntas es tal, que en la práctica rara vez se utiliza esta combinación.
• Metformina y Meglitinidas es una atractiva combinación cuando fracasa la metformina en pacientes obesos o no obesos. Teóricamente, la menor vida media de las glinidas preserva la célula β y disminuye las hiperglucemias postprandiales.  El efecto sobre la disminución de la  HbA 1c es parecido al de la combinación sulfonilurea + Metformina.
• Sulfonilureas y Meglitinidas. Dado que ambas son secretagogos, no se aconseja su utilización conjunta.
• Sulfonilureas y Glitazonas (Rosiglitazona o Pioglitazona): Ante el fracaso de las sulfonilureas en monoterapia del control metabólico y en caso de contraindicación de la metformina puede resultar útil esta combinación en pacientes obesos que no tengan insuficiencia cardiaca y/o antecedentes de cardiopatía isquémica. Es conveniente a los 3 meses de dar glitazonas dosificar las transaminasas. Siempre que utilicemos glitazonas hemos de tener en cuenta el riesgo de fracturas óseas.
• Metformina y Glitazonas: ambos actúan sobre la resistencia insulínica, pero la metformina preferentemente actúa a nivel hepático, mientras que las glitazonas lo hace en tejidos periféricos, comprobándose un efecto sinérgico de su asociación. Por lo tanto en pacientes sin contraindicación a uno o dos de los fármacos anteriores puede resultar una combinación útil y eficaz, sobre todo en obesos o con sobrepeso.
• Sulfonilureas e inhibidores DPP-IV: Esta asociación es una opción que puede usarse en aquellos pacientes intolerantes a metformina o en los que está contraindicada.
• Metformina e inhibidores DPP-IV: Es quizás la asociación de elección en aquellos pacientes que no se controlen solo con metformina y en los que la obesidad sea un factor importante a tener en cuenta, dado el efecto neutro de ambos o mas bien que ayudan a perderlo. Además tiene la ventaja de producir muchas menos hipoglucemias por lo que también pueden ser de elección en aquellos casos que por su forma de vida (pacientes que vivan solos o que tengan problemas para acceder por sus propios medios a la corrección de hipoglucemias eventuales, conductores de vehiculos, etc) las hipoglucemias supongan una amenaza.
• Glitazonas e inhibidores DPP-IV: Son una asociación aprobada y que podría ser la elección en aquellos pacientes sin insuficiencia renal, riesgo de fracturas ni de insuficiencia cardiaca en los que además la hipoglucemia pueda ser un riesgo y no podamos utilizar la metformina. Los resultados esperables son similares a los que podremos encontrar en la asociación con metformina.
• Terapia triple: Prácticamente la única indicación en la actualidad para dar 3 fármacos orales a la vez  es la negativa del paciente a ponerse insulina pues algo hemos de hacer. No obstante los efectos secundarios son mayores y hay más abandonos. A pesar de todo y dada la aparición de asociaciones en un mismo fármaco, cada día tenemos mas evidencias de su eficacia. Las posibles combinaciones son:

1) Metformina + Sulfonilurea + Glitazona

2) Metformina +  Sulfonilurea + inhibidor DPP-IV

3) Metformina + Glitazona + inhibidor DPP-IV

4) Sulfonilurea + Glitazona + inhibidor DPP-IV

5) Metformina + Sulfonilurea + Inhibidor a glucosidasa (si es tolerado)

6) Sulfonilurea + Glitazona + Inhibidor a glucosidasas

7) Metformina +  inhibidor DPP-IV + Inhibidor a glucosidasas (si es tolerado).

8) Sulfonilurea + inhibidor DPP-IV + Inhibidor a glucosidasas

9) Glitazona + inhibidor DPP-IV + Inhibidor a glucosidasas

• Insulina y fármacos orales:
• Incretinmiméticos y fármacos orales:

Estrategias para el manejo del paciente con DM2

1. Intervención sobre estilos de vida: Se debe intentar en primer lugar un plan nutricional adecuado durante 4-6 semanas, con aumento de la actividad física. Se realizarán controles frecuentes de los pacientes (semanales o quincenales según el grado de hiperglucemia) . No se comenzará con hipoglucemiantes si se consigue el control. En los pacientes no colaboradores no podemos dejarlos mal controlados y nos veremos obligados a comenzar el tratamiento con hipoglucemiantes, aún de mala gana y pensando que se podrían controlar sin ellos. El consenso ADA/IDF es la única guía de práctica clínica que aconseja de entrada y desde el diagnostico iniciar tratamiento con metformina, pero pensamos que eeste momento es el mas adecuado para enseñarle al paciente la importancia de las medidas higiénico dietéticas para el control de su patología, y retrasar el tratamiento farmacológico en 4 a seis semanas no va a variar el pronostico a largo plazo.

En aquellos pacientes que debuten de forma muy síntomatica y sobre todo aquellos que presenten HbA 1c mayores de 9%, se puede comenzar con insulinización de forma temporal para evitar el fenómeno de glucotoxicidad, y posteriormente ir retirando hasta dejar el tratamiento mas adecuado. En caso de no aceptar la insulinización podría utilizarse una sulfonilurea por su mayor rapidez de acción.

Si tras un periodo máximo de 3 meses, no se consiguen los objetivos, pasamos al punto 2.

2. Monoterapia oral: Se iniciará tratamiento con fármacos sólo cuando comprobemos que el paciente no alcanza los objetivos de control metabólico pactados, tras un periodo razonable de intervención sobre los estilos de vida, o ante la presencia de glucemias basales persistentemente sobre 200-300 mg/dl, pacientes muy sintomáticos o aquellos con HbA 1c mayor de 9%.

Disponemos de 8 grupos de fármacos, con mecanismos de acción y efectos secundarios diferentes:

• Biguanidas (Metformina): Es el fármaco de elección en los pacientes con DM2 obesos o con sobrepeso y según el consenso ADA/IDF de primera elección en todos los pacientes con DM2 . Se recomienda comenzar con 1 comp. durante la cena (0-0-1), y a la semana, se  incrementa  a 1 comp. en desayuno y uno en cena (1-0-1), para evitar los efectos secundarios. La dosis máxima eficaz es 2 gr. (ya disponemos de comprimidos de 1000 mg en España comercializado como metformina KernÒ) aunque algunos pacientes individuales pueden beneficiarse de una dosis de hasta 3 comprimidos al día. Si el paciente no tolera la subida bajaremos a la dosis tolerada anteriormente y esperaremos al menos otra semana antes de intentar incrementar de nuevo la dosis. Algunos autores aconsejan comenzar con medio comprimido al día, pero si hacemos esto, hemos de estar seguros que prescribimos una metformina cuyos comprimidos estén ranurados. Dado que raramente producen hipoglucemias, no sería necesario un control con tiras reactivas, aunque se pueden utilizar incluidas como herramienta  dentro de un programa educativo global.
• Sulfonilureas : Indicadas en pacientes con DM2 no obesos. Se recomienda comenzar con ½ ó 1 comprimido antes del desayuno. Si fuera necesario se incrementará en ½ comprimido, hasta un máximo de 3 comprimidos al día. Se va incrementando en cada control semanal o quincenal hasta conseguir el control optimo. Aunque se ha descrito igual eficacia utilizadas en una sóla toma al día, con respecto al reparto en dos dosis (mañana y tarde) que recomiendan los americanos, pensamos que esto puede guardar relación con el reparto de los alimentos a lo largo del día, diferente al acostumbrado en nuestra zona, por lo que, de momento, creemos más prudente recomendar fraccionarla en 2-3 tomas, antes de las comidas (½-0-0, ½-½-0, 1-1/2-0, 1-1-0, 1-1-½, 1-1-1). Se realizarán controles frecuentes (semanales o quincenales al principio del tratamiento, con el fin de detectar los fallos primarios. La glimepirida, ha demostrado su utilidad en una sola dosis diaria, con escaso riesgo de hipoglucemia, comenzando con la dosis de 1 mg al día hasta el máximo de 1 comp. de 4 mg/día, así como la glicazida retard comenzando con dos comp. (60 mg) al día en una sola toma y pudiendo aumentar hasta un máximo de 4 comp. al día (120 mg).
• Meglitinida (Repaglinida y nateglinida): Indicada en pacientes con DM2 no obesos y aquellos con especial riesgo de hipoglucemias. Se recomienda comenzar con 0.5 mg 15 minutos antes de una comida, incrementando cada 1-2 semanas en función de las cifras de glucemia.. Se ha estudiado la administración preprandial con 2, 3 y 4 comidas al día, recomendándose una dosis de 0,5 a 4 mg antes de cada comida. La dosis preprandial se va aumentando desde 0,5  hasta conseguir los objetivos de control o hasta un máximo de 4 mg antes de cada comida. La dosis máxima diaria no debe exceder de 16 mg/dia.
• Inhibidor alfas-glucosidasas: Indicados para corregir hiperglucemias postprandiales cuando la glucemia basal y preprandial no está muy elevada. Se recomienda para la acarbosa comenzar con 1 comp de 50 mg (150 mg/día) inmediatamente antes de las comidas principales (desayuno, almuerzo y cena: 1-1-1), incrementando lentamente (cada 2-4 semanas) según los pérfiles glucémicos hasta un máximo de 2 comp. de 100 mg antes de cada comida (600 mg/día: 2-2-2). Para el miglitol la pauta recomendada es similar, aunque el maximo son 300 mg : 1 comp de 100 mg tres veces al dia (1-1-1).
• Inhibidores DPP-IV: La sitagliptina es la única indicada en aquellos pacientes que no toleran el tratamiento con metformina en monoterapia y para los que las sulfonilureas supongan un riesgo elevado por su capacidad para producir hipoglucemias, o en aquellos en los que el exceso de peso desaconseje la utilización de fármacos que lo puedan aumentar. La dosis es fija de 100 mg/día.
• Glitazonas: Indicadas en monoterapia en pacientes con sobrepeso u obesidad en los que no se tolere la metformina. Debemos recordar que aumentan el riesgo de fracturas óseas. La dosis de inicio de rosiglitazona es de 4 mg/dia que pueden aumentarse a 8 mg/dia. La dosis de nateglinida es de un comp. De 15 mg que puede aumentarse a 30 mg al día.
• Incretinmiméticos: No tienen la indicación de utilización en monoterapia. Ver capitulo de incretinmiméticos
• Insulina: Indicada al inicio temporalmente en monoterapia en aquellos pacientes muy sintomáticos o muy mal controlados en los que se pueda sospechar la existencia de glucotoxicidad. Una vez controlados se debe ir reduciendo su dosis hasta llegar a suspender si pudiésemos o cambiar a terapia oral. Ver capitulo de insulina

Cuando se ha alcanzado un control glucémico óptimo de forma mantenida, debe intentarse la reducción lenta y progresiva de la dosis de hipoglucemiante hasta llegar a la mínima dosis eficaz (pudiendo llegarse en ocasiones hasta suprimir el tratamiento con los hipoglucemiantes y manteniéndose el control sólo con dieta). Si la respuesta es inadecuada tras 3 meses de tratamiento, pasamos al punto 3.

3.Terapia combinada oral:

• En pacientes obesos o con sobrepeso, no adecuadamente controlados con metformina puede ser útil la combinación de metformina y sulfonilureas o metformina y repaglinida o metformina y glitazonas o metformina e inhibidores DPP-IV. Otra posibilidad en aquellos pacientes con IMC < 35 es añadir un incretinmiméticos por su capacidad para reducir el peso.
• En pacientes no obesos puede comenzarse con una sulfonilurea y tras fracaso primario o secundario con sulfonilureas puede considerarse las combinaciones:
  • Sulfonilureas + metformina si existe hiperglucemia basal.
  • Sulfonilureas + inhibidor de las alfa-glucosidasas si la hiperglucemia es solo postprandial y las glucemias basales no son superiores a 20 mg/dl a los objetivos pactados .
  • Sulfonilureas + inhibidores DPP-IV: en aquellos pacientes que no toleren o esté contraindicada la metformina.
  • Sulfonilureas + glitazonas ( en caso de intolerancia o contraindicación a metformina)
  • Tras fracaso primario o secundario con meglitinida puede considerarse la combinación glinida+metformina.
  • Tras fracaso con un inhibidor de las alfa-glucosidasas en monoterapia, combinar con sulfonilureas o repaglinida, o bien pasar a monoterapia con metformina y comenzar de nuevo el ciclo.
  • Tras fracaso al tratamiento con inhibidores DPP-IV añadir una sulfonilurea o una glinida o una glitazona.

Si la respuesta es inadecuada tras 3 meses, podemos pasar a la triple terapia oral ( no hay consenso en su utilización siendo menos costo-efectiva que si se añadiera insulina y más teniendo en cuenta que posiblemente esté ya agotada la célula β) o al punto 4. De cualquier forma, la triple terapia ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que rechazan el tratamiento insulínico.

4. Terapia combinada oral + insulina. Ver capitulo de terapia combinada oral insulina

Si la respuesta es inadecuada, pasamos al punto 5.

5. Terapia insulínica:

Si el paciente está muy sintomático, tiene severa hiperglucemia o se sospecha que tiene una DM1, debe iniciarse el tratamiento insulínico con dos o más inyecciones de insulina. Asímismo se comenzará en este punto ante la respuesta inadecuada en los pasos anteriores.

Ver capitulo de terapia combinada oral insulina

Principios educativos

Fármacos inhibidores de la absorción renal de glucosa: La dapagliflozina es el primero junto a sergliflozina remogliflozina y otros, de un nuevo grupo de fármacos conocidos como INHIBIDORES DE SGLT2, cuyo mecanismo de acción es inhibiendo la reabsorción renal de glucosa.

La mayor parte de la glucosa filtrada en el glomérulo, se reabsorbe en el túbulo proximal de la neurona, gracias a un mecanismo activo de transporte realizado los denominados SGLT1 y SGLT2 (“Sodium-Dependent Glucose Transporters”). El SGLT2 sólo actúa en el riñón y es el principal encargado de la reabsorción de glucosa; mientras que el SGLT1 se encuentra repartido por todo el organismo, pero es en el intestino donde es necesario para la normal absorción de glucosa y galactosa de los alimentos.

La mutaciones familiares en el gen que expresa SLGT2 produce glucosuria sin diabetes y los individuos afectados tienen una vida aceptable, lo que indica que la glucosuria per no es nociva para el organismo y basándose en esto se está estudiando esta nueva familia de fármacos.

1)     Calado J. Dapagliflozin, an oral sodium glucose cotransporter type 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. IDrugs. 2009 Dec;12(12):785-98.

2)     Woo VC. Dapagliflozin: where does it fit in the treatment of type 2 diabetes? Expert Opin Pharmacother. 2009 Oct;10(15):2527-35.

3)     Brooks AM, Thacker SM. Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1286-93.

4)     Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract. 2008 Sep;14(6):782-90.

5) Katsuno K, Fujimori Y, Takemura Y, Hiratochi M, Itoh F, Komatsu Y, et al. Sergliflozin, a novel selective inhibitor of low-affinity sodium glucose cotransporter (SGLT2), validates the critical role of SGLT2 in renal glucose reabsorption and modulates plasma glucose level. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jan;320(1):323-30.

6) Boldys A, Okopien B. Inhibitors of type 2 sodium glucose co-transporters--a new strategy for diabetes treatment. Pharmacol Rep. 2009 Sep-Oct;61(5):778-84.

Referencias